Castigator al premiului Brain 2018, prof. Michel Goedert, pe cea mai buna speranta a noastra pentru combaterea bolii Alzheimer

Michel Goedert de la Laboratorul de Biologie Moleculara MRC. Imagine: Keith Heppell

Liderul de program de la MRC Laboratorul de Biologie Moleculara din Cambridge spune ca am putea fi examinat si tratat intr-o zi inainte de a se dezvolta

Proteina Tau, care este implicata in boala Alzheimer. Imagine: Universitatea din Basel

„Daca acest lucru continua, cu o populatie imbatranita, vor exista tot mai multe cazuri si, chiar si financiar, va fi un dezastru pentru serviciile de sanatate din intreaga lume.”

Este un gand inspaimantator al profesorului Michel Goedert, care studiaza Alzheimer si alte boli neurodegenerative de zeci de ani.

Peste jumatate de milion de oameni in Marea Britanie si aproximativ 10 milioane in toata Europa au Alzheimer, ceea ce il face cel mai obisnuit tip de dementa. Varsta este cel mai mare factor de risc – Alzheimer ii afecteaza in primul rand pe cei peste 65 de ani si sansele tale de a-l dezvolta aproximativ dubla la fiecare cinci ani. Unul din sase peste 80 de ani are boala.

Prof. Goedert, lider de program la Laboratorul de Biologie Moleculara din MRC din Cambridge din 1987, crede ca cea mai buna speranta a noastra de a lupta impotriva acestei conditii groaznice consta in invatarea de a prezice cine o va obtine si de a preveni dezvoltarea acestuia in primul rand.

Lucrarile sale tocmai l-au castigat – alaturi de alti trei neurologi – Premiul Brain pentru anul 2018 de la Fundatia Lundbeck din Danemarca. In valoare de un milion de euro, este cel mai valoros premiu existent pentru cercetarea creierului.

Prof. Goedert – care a declarat premiul drept „destul de neasteptat” – a castigat premiul pentru lucrari de ultima ora din anii 1980, care a fost initiat la LMB de Aaron Klug si Martin Roth si a implicat initial Claude Wischik, Tony Crowther, Michal Novak, John Walker, Cesar Milstein, Ross Jakes si Maria Grazia Spillantini.

Utilizand tesuturi cerebrale umane, soareci transgenici, celule cultivate si proteine ​​purificate, prof. Goedert a demonstrat – in ciuda scepticismului initial considerabil – importanta proteinei tau in boala Alzheimer.

Creierul persoanelor care au murit de boala Alzheimer au doua anomalii – asa-numitele placi si incurcaturile. Acestea sunt agregate de proteine, explica el.

In cele din urma, aceste anomalii duc la moartea celulelor nervoase si pierderea tesutului cerebral.

Array

Michel Goedert a castigat premiul Brain 2018. Imagine: MRC LMB

Placile sunt cauzate de gruparea unor bucati de proteine ​​beta-amiloide in afara celulelor nervoase, care blocheaza semnalizarea de la celule la celule.

Intre timp, tangentele se afla in interiorul celulelor nervoase si apar atunci cand proteina tau se aduna in ciorchine de filamente si devine insolubila. Acestea sunt principalele lucrari ale prof. Goedert.

„Cu totii avem proteine ​​tau in creier. Functia sa este, probabil, de a stabiliza microtubulii in interiorul celulelor, spune el.

Microtubulii sunt un sistem de transport celular, ca sinele, care ajuta materialul sa se miste in corpul nostru.

„Dar nu este o pierdere a bolii functionale”, a subliniat prof. Goedert. „Este un castig de functie toxica. Proteina tau este una dintre multe proteine ​​care pot stabiliza aceste microtubuli.

„Se pare ca daca o parte din acesta se transforma in aceste structuri anormale, nu este suficient sa perturbe acest proces. Formarea acestor incluziuni este ceea ce cauzeaza boala celulei. ”

O cale patologica duce de la tau solubil la insolubil filamentos.

„Undeva de-a lungul acesteia se afla cauza bolii, in sensul de ce celulele nervoase degenereaza si mor, ceea ce duce la simptomele bolii”, explica prof. Goedert.

„Toti ar fi de acord ca ceva pe aceasta cale provoaca acest lucru.

Unii ar sustine ca exista specii agregate – nu filamentele finale, dar mai mici – care au un efect toxic foarte activ.

Proteina Tau, care este implicata in boala Alzheimer. Imagine: Universitatea din Basel

„As crede ca este la fel de probabil ca daca aveti o multime de filamente in celule, pe o perioada lunga de timp, sunt ca niste leziuni care ocupa spatiul in interiorul unui corp celular si in special in procese foarte fine.

„Ar perturba tot felul de lucruri din interiorul celulelor, inclusiv transportul materialelor la periferie, iar apoi la final celula moare.

„In ultimii 10 ani, am descoperit ca proteinele tau prezinta proprietati asemanatoare prionilor – se pot plia in moduri care pot fi transmise moleculelor tau solubile.”

Prionii sunt echivalentul proteic pliat gresit al infectiilor virale si permit raspandirea unei boli neurodegenerative. In cazul Alzheimer, inseamna ca agregatele proteice tau preiau treptat.

„Aceste agregate se formeaza intr-o regiune mica a creierului si pe o perioada lunga de timp se raspandesc la nivelul intregului creier, iar apoi apar simptome. Initial, atunci cand aveti un numar mic din aceste agregate, nu exista simptome ”, adauga prof. Goedert.

O mare parte din activitatea grupului este acum concentrata pe mecanismele din spatele raspandirii.

„Daca am intelege mai multe, am putea fi in masura sa impiedicam raspandirea si sa dezvoltam compusi care pot preveni simptomele. In plus, trebuie sa poti prezice cine va primi boala.

Aceste agregate foarte timpurii care se formeaza, inainte de a se produce raspandirea, sunt probabil prezente in creierul oamenilor zeci de ani inainte de aparitia simptomelor. Daca le-ai putea detecta si prezice la nivel individual, de exemplu, daca o persoana traieste inca 20 de ani, va avea boala, atunci ai fi in masura sa tratezi acea persoana si sa previna simptomele ”, spune prof. Goedert, care este profesor onorific de neurologie moleculara experimentala la Universitatea din Cambridge.

„Ati putea oferi compusii tuturor peste 50 de ani. Dar fiecare tratament are un fel de efect secundar. Atunci ar trebui sa tratezi oameni care sunt perfect sanatosi. ”

Michel Goedert la MRC LMB din Cambridge, unde lucreaza la proteine ​​tau si implicarea acesteia in boala Alzheimer. Imagine: Keith Heppell

Nu exista inca compusi care sa se ocupe de agregarea proteinelor tau. Si cele care au fost incercate sa faca fata placilor de amiloid au esuat pana acum.

„O posibilitate este ca compusii sa fie perfect buni, dar au fost dati prea tarziu”, sugereaza prof. Goedert. „Cred ca identificarea persoanelor cu risc de a dezvolta boala intr-un moment in care nu au simptome, dar au unele dintre aceste patologii in creier este intr-adevar crucial. Acestea sunt biomarkerii. Dar pana de curand nu a fost posibil sa detectam aceste lucruri in interiorul oamenilor vii. „

Studiile asupra creierelor a mii de oameni au demonstrat ca marea majoritate au un numar mic de aceste agregate. Cei care aveau Alzheimer au avut multi dintre ei. Altii erau intre ei.

„Cand vedeti un numar mic de agregate in creier, extrapolati care au trait persoana inca 20-30 de ani, ar fi suferit boala”, spune prof. Goedert.

„Mai recent, a devenit posibil sa se identifice agregatele din creierul persoanelor vii folosind scanarea PET (tomografie cu emisie de pozitron). Va injectati compusi usor radioactivi care se leaga in mod specific la agregate – nu vad proteina acolo unde nu este agregata. Apoi folosind tehnici de imagistica, puteti detecta agregate.

Scanarile PET pot fi acum utilizate pentru a detecta atat placi beta-amiloide cat si proteine ​​tau agregate, desi testul nu este inca suficient de sofisticat.

„Este inca foarte devreme, dar cred ca asta va revolutiona totul”, spune prof. Goedert. „In principiu, poti lua o persoana si sa le imaginezi in fiecare an si sa vezi daca patologia progreseaza. Problema este rezolvarea. Veti detecta un numar foarte mic de aceste lucruri? De-a lungul timpului, se va imbunatati, dar momentan nu este acolo.

„Pe termen lung, ar putea fi ca screeningul cancerului de san pentru femei sau colonoscopii pentru barbati si femei. Ai lua oameni la varsta de 50 de ani si ai face o scanare PET la fiecare cinci sau 10 ani. ”

Terapiile actuale – inhibitori de colinesteraza si antagonisti ai receptorilor glutamatului – trateaza unele dintre simptomele Alzheimerului, dar nu abordeaza cauzele biologice de baza.

O imagine generata de computer de placi amiloide pe axonii neuronilor afectati de boala Alzheimer

Aceste simptome incep adesea cu scurgeri de memorie si trec treptat pana la probleme de comunicare, rationament si orientare. In ultimele etape, pacientii pot avea dificultati in alimentatie sau mers pe jos si devin din ce in ce mai fragili si au nevoie de ajutor cu toate aspectele vietii de zi cu zi.

„Exista atat de multi oameni care lucreaza la asta acum, unul poate fi rezonabil optimist in ceea ce priveste intervalul de timp. Este destul de clar acum ce trebuie sa faci ”, spune prof. Goedert.

Intelegerea mecanismelor bolii este esentiala – iar activitatea prof. Goedert si a celor cu care a impartit premiul este probabil sa joace un rol critic in tratamentele viitoare.

Cel mai recent, prof. Goedert a examinat structura filamentelor tau.

„Acest laborator este foarte faimos pentru tehnica sa de microscopie crio-electronica, la care Richard Henderson a obtinut un premiu Nobel pentru anul trecut, si colaboram cu grupul Sjors Scheres pentru a analiza structurile de inalta rezolutie ale acestor filamente tau pentru boala Alzheimer. Asta a fost publicata anul trecut. Acum o facem pentru boala Pick si alte boli – asta nu a fost publicat inca.

„Iti spune cat de similare sau diferite sunt, ceea ce cred ca are o influenta asupra proprietatilor asemanatoare prionilor acestor agregate. „Sunt boli diferite din punct de vedere clinic”, spune el.

Diferite filamente tau apar in bolile neurodegenerative distincte, cum ar fi boala Pick si paralizia supranucleara progresiva, unde se formeaza in absenta depunerilor de beta-amiloide in afara celulelor creierului.

Lucrarile recente ale prof. Goedert in modelele de soareci si in culturile de celule sugereaza ca grupurile de tau filamentoase se propaga prin insamantare.

„Experimental, asa sunt. Exista dovezi din creierul uman care sunt in concordanta cu asta. Dar dovedirea mecanismului are loc in creierul uman este dificila. Ar trebui sa interferati cu procesul si sa il blocati pentru a arata asta ”, a spus el. „Pe termen lung, preventia este lucrul de facut.”

Michel Goedert este lider de program la MRC LMB din Cambridge Biomedical Campus. Imagine: Keith Heppell

Cu zeci de ani de munca ne ajuta, incetul cu incetul, sa intelegem flagelul Alzheimerului, asta intr-o zi va fi posibil.

Creierul din spatele premiului

Prof. Michel Goedert impartaseste premiul creierului 2018 cu Bart De Strooper (Londra si Leuven), Christian Haass (Munchen) si John Hardy (Londra) pentru cercetarile lor de ultima ora asupra bazei genetice si moleculare a bolii Alzheimer.

Desi le stie pe toate, prof. Goedert nu a colaborat cu celelalte, deoarece toate lucreaza in primul rand pe placi beta-amiloide.

Profesorul Bart De Strooper, directorul Institutului de Cercetare Dementa din Marea Britanie la University College London si profesor de medicina moleculara la KU Leuven si VIB, Belgia, a descoperit ca presenilina este o proteina care „taie” alte proteine ​​in bucati mai mici – o importanta si proces complex in semnalizarea celulara normala. Mutatiile genelor presenilinei duc la producerea de amiloid anormal, principalul constituent al placilor in creierul pacientilor Alzheimer.

Profesorul Christian Haass, de la Universitatea Ludwig Maximilian din Munchen si de la Centrul German pentru Tulburari Neurodegenerative, a declarat: „Cercetarile mele despre Alzheimer s-au concentrat pe cascada evenimentelor care incep cu amiloid si progreseaza prin dezvoltarea placilor si a incurcaturilor care in cele din urma ucid creierul. celule si distrug memoria ”.

Constatarea sa pivota a fost ca productia de amiloid a fost de fapt normala si nu neaparat parte a unui proces patologic, in timp ce mai recent a explorat inflamatia in tulburarile neurodegenerative, ceea ce sugereaza ca poate cel putin initial sa joace un rol protector.

Profesorul John Hardy, catedra de biologie moleculara a bolii neurologice de la Institutul de Neurologie, Universitatea College London, a gasit mutatii in gena proteinei amiloide intr-o familie cu boala cu debut precoce. El a propus o ipoteza de amiloid de ultima generatie pentru Alzheimer, sugerand ca boala a fost initiata prin acumularea acestei proteine ​​in creier. Boala progreseaza atunci cand exista un dezechilibru in productia si clearance-ul amiloidului.

Citeste mai mult

Dr. M Madan Babu de la MRC LMB castiga premiu pentru informatii despre utilajele din interiorul celulelor noastre

Atractia magnetica a AstraZeneca catre Laboratorul de Biologie Moleculara MRC

Cum va conduce profesoara Giovanna Mallucci in lupta Cambridge impotriva dementei