Molecule mici Partea 2: Produse farmaceutice si produse naturale pentru sanatate – Segra International

De Kevin She

2 Feb 2016

Majoritatea medicamentelor farmaceutice moderne – in afara antiinfectioase impotriva infectiilor cu mai multe medicamente rezistente, inclusiv regimuri combinate anti-HIV si anti-tuberculoza si cocktail-uri de chimioterapie pentru cancer – sunt de obicei compuse dintr-o singura molecula mica activa impreuna cu excipienti pentru a ajuta la formularea si materialele de umplutura pentru a ajuta la administrarea medicamentului, fie pentru a grupa pilula finala la o dimensiune convenabila de luat sau in purtatori pentru a facilita injectarea sau aplicarea topica a unei singure doze.

Motivul din spatele medicamentelor cu o singura molecula mica activa este ca, in multe cazuri, o singura molecula mica activa este suficienta pentru a fi eficienta. Motive suplimentare sunt probabil in modul in care medicamentele au fost descoperite si dezvoltate in ultimele secole, care in sine sunt o mostenire a investigatiilor timpurii in chimia medicamentelor si sintetice.

Scoarta din copacul cinchona, din care provine chinina, a fost folosita in mod traditional de catre oamenii din Peru inca din antichitate pentru a preveni tremurul la temperaturi scazute la altitudini mari. Dupa contactul cu europenii, preotii iezui din secolul al XVI-lea au luat cunostinta de utilizarea medicamentoasa a acestui scoarta de copac nu numai pentru a combate frisonul, ci ca un tratament eficient pentru diaree. La vremea respectiva, malaria – cauzata de parazitul Plasmodium – era raspandita in Marea Mediterana de Nord; fratele iezuit Agostino Salumbrino a trimis mostre de scoarta la Roma ca tratament pentru simptomele cutremuratoarede malarie. In mod neasteptat, chinina – ulterior s-a descoperit ca este molecula mica activa in preparatele de scoarta de cinchona – a fost eficienta in tratarea cauzei malariei, precum si in prevenirea dezvoltarii acesteia. Desi mecanismul exact de actiune este inca necunoscut, este probabil ca chinina sa perturbe capacitatea parazitilor Plasmodium de a descompune heme, sursa lor principala de hrana, ceea ce duce la acumularea si efectul toxic ulterior asupra parazitului.

Sfarsitul secolului 18 a cunoscut tranzitia alchimiei la stiinta chimiei. Antoine Lavoisier, un nobil si chimist francez, a publicat Traite elementaire de chimie (Tratat elementar de chimie) in 1789 si acesta este considerat primul manual de chimie modern. Noi teorii importante prezentate in aceasta lucrare au inclus ideea conservarii masei in reactiile chimice, conceptul de elemente ca substante care nu pot fi defalcate in continuare prin mijloace chimice si ca compusii chimici sunt compusi din aceste elemente, toate au deschis calea pentru dezvoltarea chimiei moderne in contrast cu superstitiile alchimiei. Pana in secolul al XIX-lea, interesul s-a dezvoltat in investigarea compozitiei si structurii tuturor tipurilor de compusi naturali.

Array

Figura 1 Biblioteca lui Thomas Jefferson, Traite elementaire de chimie

Printre primele molecule organice care au fost purificate si analizate a fost chinina din scoarta chinchona in 1820 (Pelletier & Caventou 1820). S-a constatat ca compusul de chinina purificat a fost mult mai eficient in tratarea malariei decat coaja de chinchona preparata crud. Apocrifal „gin si tonic” a fost popularizat in timpul excursiilor companiei East India in India coloniala. Quinina la acea data a fost administrata sub forma tonica ca profilaxie (preventiva) si ca tratament pentru malarie. Cu toate acestea, tonicul a fost extraordinar de amar, astfel incat ginul, varul si zaharul au fost adaugate pentru a-l face mai placut. Apa tonica carbonatata moderna contine mult mai putina chinina decat tonicul initial si ar trebui sa bea aproximativ 25 de litri pe zi pentru a obtine o doza profilactica (Achan 2011).

S-a descoperit din ce in ce mai mult ca un singur compus era de obicei responsabil pentru efectele medicamentelor naturale. Pe la jumatatea secolului al XIX-lea, atentia s-a indreptat de la simpla investigare a compozitiei compusilor naturali la capacitatea de a face compusi chimici prin sinteza din compusi si elemente mai simple.

Ca si cinchona, coca ( Erythroxylon coca) este o planta originara din America de Sud si folosita de popoarele indigene ca anestezic si pentru a spori energia si puterea. Dupa contactul european, coca a fost adusa in Europa (era impozitata in mare masura!) Si a devenit popularizata pe scara larga. Cocaina, alcaloidul activ in coca, a fost izolata cu succes si caracterizata in 1860 (castigand lui Albert Niemann doctoratul pentru acest demers), la 40 de ani dupa chinina. Ar fi trecut inca 29 de ani pana cand arta si stiinta sintezei chimice a fost suficient de avansata pentru a fi sintetizata cocaina.

Array

In ciuda dificultatii de a sintetiza alcaloizi de tropan precum cocaina (Humphry si O’Hagan 2001), a fost prima structura organica complexa inregistrata care a fost sintetizata vreodata (Ladenberg 1889). Cocaina este un iad de droguri.

La scurt timp dupa ce chinina a fost izolata si caracterizata, salicilina – un precursor al acidului salicilic si ingredientul activ in scoarta de salcie – a fost de asemenea izolata cu succes si caracterizata de Johann Andreas Buchner in 1828. Pana in 1839 alte grupuri au izolat ulterior salicilina si acidul salicilic formeaza dintr-o serie de alte specii de plante. In forma purificata si concentrata, acidul salicilic a fost mai eficient decat preparatele brute; cu toate acestea, a cauzat probleme digestive atunci cand s-au utilizat cantitati mari, inclusiv iritatii gastrice, sangerare si diaree.

Desi acidul acetilsalicilic – ingredientul activ in aspirina – a fost sintetizat serendipitic de mai multe grupuri, nu a fost pana inainte de 1897 ca campul nou al dezvoltarii rationale a medicamentului a fost indreptat catre acid salicilic, care a fost eficient, dar a fost asociat cu efecte secundare nedorite . In 1897, Bayer AG a dezvoltat cu succes o salicina simpla modificata chimic, care s-a dovedit a fi acidul acetilsalicilic, care a prezentat un profil antiinflamator si anti-durere bun, cu o tulburare mult mai putin digestiva.

Heroina urmeaza in mare masura o traiectorie similara dezvoltarii. Utilizarea de opiu, latexul uscat brut colectat din pastai de seminte ale macului de opiu ( Papaver somniferum ), a fost utilizat in jurul anului 1500 i.e.n.

si urme de Papaver somniferuma fost gasit in mai multe asezari neolitice excavate datand cel putin 4200 i.e.n. In mod traditional, opiumul a fost luat oral sub forma de pastila sau mai tarziu ca laudanum – opiu dizolvat in alcool pentru utilizare ca tinctura sau bautura. O alta metoda preferata de utilizare si in special abuzul a fost incalzirea peletilor de opiu in mod indirect intr-o teava de opiu cu care se inhaleaza vaporii. Un dezavantaj al ingerarii unor astfel de preparate brute de opiu a fost ca, de multe ori, era imposibil sa se determine potenta unui preparat fara sa se insereze mai intai. In afara de proprietatile sale narcotice, sedative si de calmare a durerii, opiumul a fost un anti-tuse extraordinar de eficient (antitusiv). De altfel, supresoarele de tuse eficiente au fost remarcabile la cerere, deoarece infectiile cu tuberculoza si smogul puternic din utilizarea carbunelui si revolutia industriala au fost la acea vreme.

Figura 2

De la stanga la dreapta: Latex proaspat exprimat din pastai de seminte notate de la Papaver somniferum, sticla Cud Brand laudanum, teava de opiu cu picaturi si recipient de opiu.

Avand in vedere utilitatea si popularitatea sa, nu este surprinzator faptul ca a existat interesul in izolarea si caracterizarea ingredientului activ (ingredientelor) din opiu. Morfina, unul dintre principalii ingredienti activi din opiu, a fost izolata cu succes in jurul anului 1804 de Friedrich Serturner si este considerata a fi prima izolare a unui singur ingredient activ dintr-o planta. Celalalt element constitutiv de molecula mica care apare in mod natural in opiu este codeina. Un avantaj imediat de a avea un extract purificat a fost faptul ca o doza consistenta putea fi administrata si morfina a fost comercializata comercial de Merck in 1827.

Morfina a intrat in uz larg, si a abuzat si a fost un medicament semnificativ in timpul Razboiului Civil american, cand a fost efectuat un numar fara precedent de amputatii. Utilizarea Laudanum a persistat alaturi de morfina ca terapie comuna adjuvanta pentru tuberculoza ca supresant pentru tuse si pentru ameliorarea durerii, iar cand morfina purificata nu era disponibila. Cu toate acestea, s-a constatat ca morfina era mai dependenta de opiu sau alcool si a fost recunoscuta rapid ca o problema de sanatate si sociala. Bayer AG a cautat sa creeze un medicament substitut cu potential de dependenta mult mai mic.

Acetilarea acidului salicilic in acidul acetilsalicilic (aspirina) este o reactie chimica relativ simpla si a imbunatatit semnificativ profilul de siguranta al medicamentului. Bayer AG a incercat sa investigheze daca acetilarea codeinei in opiu ar produce in mod similar un nou medicament cu toate calitatile dezirabile, dar cu un profil de siguranta imbunatatit, si anume, un potential de dependenta mai mic. Nu se cunoaste daca Bayer AG a avut succes in acetilare, purificare si testare a acetilcodeinei; cu toate acestea, au fost capabili sa produca si sa purifice diacetilmorfina din opiu – care ar fi numita heroina, bazata pe cuvantul german heroisch care inseamna „eroic, puternic” – si a fost adusa pe piata in 1898. In timp ce diacetilmorfina a fost sintetizata independent si chiar testata de CR Alder Write si FM Pierce in 1874,

Aceasta modificare relativ simpla a morfinei in heroina a produs un medicament care a fost mai mult de doua ori si jumatate mai puternic decat morfina, de zece ori mai eficient la suprimarea tusei decat codeina si a fost comercializat puternic ca o substanta mai sigura si mai putin dependenta decat morfina.

Ce zici de acetilcodeina? Se dovedeste ca este una dintre impuritatile majore ale heroinei moderne fabricate ilicit (si slab) si ar fi fost probabil un produs secundar in productia Bayer AG de diacetilmorfina din materie prima de opiu. Acetilcodeina este ceva mai putin puternica decat codeina si considerabil mai putin puternica decat heroina. Cu toate acestea, efectele convulsive ale acetilcodeinei sunt similare cu heroina si atunci cand sunt amestecate cu heroina este chiar mai toxic la niveluri mai mici decat codeina sau heroina singura (O’Neal & al., 2001).

Figura 3 Sticla de heroina Bayer inainte de primul razboi mondial

Exista o ironie considerabila in faptul ca Bayer AG a cautat sa produca un analgezic care era mai putin dependent de morfina si a ajuns sa produca heroina. Mai mult, aspirina – acid acetilsalicilic – a fost aproape ignorata, deoarece sefii Bayer AG au fost mult mai incantati de lansarea heroinei in 1898, un an dupa sinteza acidului acetilsalicilic (aspirina) de la aceeasi companie.

Dezvoltarea multor medicamente cu o singura molecula mica ar urma acest model general de descoperire si izolare a moleculelor mici care apar in mod natural, care este de obicei urmata de modificarea experimentala a moleculei de baza. Intr-adevar, o constelatie vasta de medicamente a fost derivata din constituentii de opiu, precum si cocaina. Multe medicamente chimioterapice moderne pentru cancer se bazeaza pe modificari ale medicamentelor existente atat prin incercare si eroare, cat si prin design rational (Patani si LaVoie 1996).

Intre 1981 si 2002, au fost introduse 877 de noi entitati chimice cu molecule mici; aproximativ jumatate dintre ei erau produse naturale sau sintetice si semi-sintetice bazate pe produse naturale. De atunci, s-a inregistrat o scadere lenta a noilor molecule terapeutice mici bazate pe produse naturale, in parte datorita maturarii chimiei combinatorii, dezvoltarii unor biblioteci mai bune de molecule mici (Koehn & Carter 2005) si maturizarii biologice; terapeutice farmaceutice (farmacoterapii) pe baza de proteine ​​sau fragmente de proteine ​​(peptide). Cresterea cunostintelor despre fiziologia umana si etiologia si fiziopatologia bolilor – cauza bolii si modul in care progreseaza – a dus la metode mai sofisticate de descoperire si dezvoltare a medicamentelor inca din epoca victoriana. In orice caz, o renastere a farmacoterapiei pe baza de produse naturale poate fi in carduri, in special ca sursa pentru antibiotice noi (Baltz 2007). Partea a 3-a a acestui articol schita o prezentare a descoperirii si dezvoltarii medicamentelor cu molecule mici.

Referinte

Achan, J. 2011 Quinine, un vechi medicament anti-malarian intr-o lume moderna: rol in tratamentul malariei. Malaria J. 10 (144): 1-12

Baltz, RH. 2007 Antimicrobiene din actinomicete: inapoi spre viitor. Microb. 2 (3): 125-31

Halsted, WS. 1885 Observatii practice privind utilizarea si abuzul de cocaina. NY Med. Jour. 42: 294-95

Humphrey, AJ. Si O’Hagan, D. 2001 Biosinteza alcaloidelor cu tropan. O problema veche de secol nerezolvata. Nat. Prod. Rep. 18: 494-502

Koehn, FE. & Carter, GT. 2005 Rolul in evolutie al produselor naturale in descoperirea medicamentelor. Nat. Rev. Discul de droguri. 4: 206-20

Ladenberg, A. 1889 Nachtrag zu der Mittheilung uber die Synthese der aciven Coniine. Euro. J. Inorg. Chem. 22 (1): 1403-4

O’Neal, CL., Poklis, A., si Lichtman, AH. 2001 Acetilcodeina, o impuritate a heroinei fabricate ilicit, provoaca convulsii, antinociceptie si stimulare locomotorie la soareci. Alcoolul de droguri depinde. 65 (1): 37-43

Patani, GA. & LaVoie, EJ. 1996 Bioisosterism: o abordare rationala in designul medicamentelor. Chem. Rev. 96: 3147-76

Pelletier, MM si Caventou. 1820 Suite: Des recherche chimiques sur les quinquinas (continuare: Cercetari chimice asupra chinchinelor). Ann. Chimie. Fizic. 15: 337-65